DIE ROLLE ERHÖHTER IL-6-WERTE BEI RA

Morgensteifigkeit und IL-6

Die IL-6-Serumkonzentrationen sind am frühen Morgen am höchsten. Zu dieser Zeit treten am häufigsten Gelenkschmerzen und Gelenksteifigkeit sowie Funktionsbeeinträchtigungen auf.45-47

  • In einer Studie wurden über einen Zeitraum von 24 Stunden bei 5 RA-Patienten und bei 5 Personen ohne RA jede Stunde Proben entnommen45
  • Bei RA-Patienten zeigten die IL-6-Serumkonzentrationen dramatische Anstiege im Vergleich zu Personen ohne RA —mit Spitzenwerten am frühen Morgen45

Erhöhte IL-6-Konzentrationen spielen eine zentrale Rolle bei den artikulären Manifestationen der rheumatoiden Arthritis (RA). 1-4

Erhöhte Interleukin-6-Konzentrationen (IL-6) erhält eine chronische Synovitis aufrecht1,5,6*

  • Aktivierung der proinflammatorischen Zellen und Mediatoren innerhalb der Gelenke, wie z. B. der Neutrophilen, Makrophagen, Fibroblasten-ähnlichen Synoviozyten (FLS), T- und B-Zellen.4,7-13
  • Abbau des Knorpels durch Aktivierung der FLS und Chondrozyten, die Cathepsine und Matrix-Metalloproteasen (MMP) exprimieren.14-18
  • Stimulation von Osteoklastengenese und Osteoklasten-Aktivität, was zu strukturellen Schädigungen durch Knochenresorption führt. Es liegen auch Belege vor, dass IL-6 und/oder der lösliche IL-6-Rezeptor (sIL-6R) an der Regulierung von Osteoklasten-Vorläuferzellen im Knochenmark (hämatopoetische Stammzellen) vor und während der entzündlichen Arthritis beteiligt sind.3,4,10,18-20

*Basierend auf präklinischen und klinischen Daten und Ex-vivo-Daten.

Die Auswirkungen einer erhöhten IL-6-Signaltransduktion auf den Knochenmetabolismus bei RA

RA führt zu einer verstärkten Knochenzerstörung. Die klinische Untersuchung der Synovialflüssigkeit von RA-Patienten hat ergeben, dass das Verhältnis zwischen dem Rezeptor-Aktivator des nuklearen Faktor-Kappa-B-Liganden (RANKL) und Osteoprotegerin (OPG) die Funktion der Osteoklasten widerspiegelt und dass ein höheres Verhältnis von RANKL zu OPG mit einer Hyperaktivität der Osteoklasten und Knochenresorption in RA-Gelenken korreliert ist.1,9,19,21-24

Bei einem RA-Entzündungsschub kann IL-6 das RANKL/OPG-Verhältnis über 2 verschiedene Mechanismen durch direkte Stimulation beeinträchtigen25,26:

  • Osteoblasten zur Erhöhung der Expression der RANKL, die durch Osteoklasten gebunden und aktiviert werden können
  • IL-17 produzierende Th17-Zellen Die IL-17-Konzentrationen sind in der Synovialflüssigkeit von RA-Patienten signifikant höher

IL-6 stimuliert Makrophagen/Monozyten zur Produktion von IL-1 und dem Tumornekrosefaktor-α (TNF-α). IL-17, IL-1, and TNF-α stimulieren jeweils die Proliferation und Aktivierung von T-Effektorzellen, die zur Gewebeschädigung bei RA beitragen. Wichtig ist festzuhalten, dass diese neu gebildeten, aktivierten T-Zellen RANKL exprimieren können.27

Somit erhöht die vermehrte Zahl an RANKL-exprimierenden T-Zellen das RANKL/OPG-Verhältnis und verstärkt die Osteoklasten-Aktivität.28

Durch die erhöhte Osteoklasten-Aktivität wird das Gleichgewicht zwischen Knochenresorption und Knochenneubildung in Richtung Resorption verschoben, was bei den RA-Patienten zu einer Abnahme der Knochenmineraldichte führt. Eine erhöhte IL-6-Signaltransduktion hemmt außerdem die Knochenregeneration, da sie sich auf die Osteogenese auswirkt.1,10,19,29,30

Mit RA ist eine erhöhte Knochenresorptionsaktivität assoziiert, die zu Schädigungen der Gelenkknochen und zu systemischem Knochenverlust führt.31-33

Normal Joint and Joint Affected by RA

IL-6–aktivierte Fibroblasten-ähnliche Synoviozyten spielen eine Schüsselrolle bei der chronischen Entzündung und der Gelenkzerstörung bei RA.17,34,35

IL-6 aktiviert und erhöht die Proliferation der FLS in der Synovialmembran (synoviale Intima).2,9,35,36 Es wurde nachgewiesen, dass die invasiven Eigenschaften der FLS mit radiologisch und histologisch nachweisbaren Schädigungen bei RA korrelieren.37

Unter normalen Umständen sezernieren die FLS Proteine, die zum Aufbau der extrazellulären Matrix, die für die Auspolsterung der Gelenke zuständig ist, beitragen.35Bei RA trifft jedoch Folgendes für die FLS zu:

  • Sie fördern die Rekrutierung und Aktivierung von Entzündungszellen und die Angiogenese durch Expression von immunmodulierenden Zytokinen und Mediatoren, einschließlich IL-6.62,9,17,36
  • Sie sind die Haupteffektoren für den Knorpelabbau, was auf ihre einzigartigen invasiven Eigenschaften und die Produktion großer Mengen an MMP zurückzuführen ist.15,17
  • Sie tragen zu Knochenerosion und systemischer Osteoporose bei, was auf die Sekretion von Faktoren wie RANKL zurückzuführen ist, die die Differenzierung, das Überleben und die Aktivität von Osteoklasten fördern.38,39

IL-6 wird gleichzeitig von den FLS produziert und aktiviert diese.2,9,34,36

  • Durch seine Wirkungen auf FLS und Th17-Zellen bildet IL-6 eine positive Feedbackschleife.26,34
  • Th17-Zellen produzieren IL-17, das zur RA-Pathogenese beiträgt.26,34
  • Th17 aktiviert die Synoviozyten zur Produktion von mehr IL-6 und erzeugt auf diese Weise eine positive Feedbackschleife.26,40
FLS (Fibroblast-Like Synoviocyte)

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